La incompatibilidad ABO es un desajuste congénito entre los grupos sanguíneos materno y fetal, que se produce en entre el 15 y el 20% de los embarazos. La incompatibilidad entre los antígenos sanguíneos del sistema ABO de la madre y el feto es la principal causa de ictericia neonatal y la forma más común de EHFRN, pero la EHFRN clínica grave sólo se desarrollará en aproximadamente el 1% de los casos de desajuste de los grupos sanguíneos.

Se cree que la enfermedad generalmente más leve causada por la incompatibilidad ABO se debe a la expresión de antígenos A y B por la placenta y otros tejidos y, por lo tanto, estos antígenos pueden asociarse con aloanticuerpos maternos en cierta medida. Además, la expresión de los antígenos de los grupos sanguíneos A y B en los glóbulos rojos fetales no está completamente desarrollada, por lo que hay menos sitios antigénicos en la superficie de los GR fetales a los que puedan unirse los anticuerpos.

Cabe recordar que las personas empiezan a producir de forma natural anticuerpos A y/o B contra los antígenos que no poseen aproximadamente a los 3-6 meses de edad. En consecuencia, la EHFRN ABO puede producirse con el primer embarazo sin ninguna exposición previa a antígenos extraños; a diferencia de otros tipos de EHFRN, se observa casi exclusivamente en madres con grupo sanguíneo O y es más frecuente con el grupo sanguíneo A del feto.

Las madres con grupo sanguíneo O tienen inmunoglobulinas naturales de clase G (IgG) contra los grupos sanguíneos A o B, capaces de atravesar la placenta. Durante el embarazo, puede aumentar fuertemente la formación de títulos anti-A, anti-B y anti-A, B de la clase IgG.

Las pacientes con los grupos A y B también desarrollan los respectivos anticuerpos contra los antígenos que no poseen, aunque normalmente no corren riesgo de padecer EHFRN, ya que estos anticuerpos son casi siempre de clase IgM y, por lo tanto, no pueden causar enfermedad fetal o neonatal porque no atraviesan la placenta.

En muy raras ocasiones, la incompatibilidad ABO se ha señalado como causa de anemia fetal grave y morbilidad perinatal. Existe una diferencia sorprendente, y aún no comprendida, en la incidencia de la EHFRN mediada por ABO entre poblaciones. La incidencia es de alrededor del 0,3-0,8% en la población caucásica, frente al 3-5% en las poblaciones negra o asiática, también con un curso clínico más grave.

El mecanismo más implicado en la EHFRN es la aloinmunización debida al desarrollo de anticuerpos maternos dirigidos a un antígeno presente en la superficie de los GR fetales, cuando éstos entran en la circulación sanguínea materna. La producción de anticuerpos maternos contra los antígenos de los GR fetales es provocada por transfusiones previas y por la HFM.

La tasa de aloinmunización en la población general varía entre el 2% y el 7%, con una mayor probabilidad en pacientes transfundidos. Se estima que, en el embarazo, la tasa oscila entre el 0,4% y el 1,2%.

Después de una transfusión de sangre, entre el 1% y el 2% de las personas desarrollan anticuerpos de grupo sanguíneo; la mayoría tienen pocas consecuencias, pero algunos pueden inducir una forma grave de EHFRN.

La aloinmunización debida a la HFM es un mecanismo inmunomediado adquirido que suele afectar a los embarazos posteriores y no al embarazo en el que se produce la HFM.

Se ha demostrado que el 75% de las mujeres presentan una HFM durante el embarazo o en el momento del parto. En aproximadamente el 50% de estas mujeres, la HFM no supera los 0,1 ml de sangre fetal. Menos del 1% de las mujeres tienen más de 5 mL, y menos del 0,25% tienen más de 30 mL de sangre fetal en su circulación. Algunas situaciones obstétricas aumentan el riesgo de HFM, como la hemorragia preparto, la toxemia del embarazo, la versión externa, la cesárea y la extracción manual de la placenta.

Las personas tienen diferentes antígenos en la superficie de sus GR. Algunos de estos antígenos son responsables del desarrollo de la respuesta inmunitaria, que conduce a la EHFRN, mientras que muchos no lo son. La International Society of Blood Transfusion Working Party for Red Cell Immunogenetics and Blood Group Terminology (ISBT WP) reconoce 43 sistemas de grupos sanguíneos que contienen 345 antígenos de glóbulos rojos. Sin embargo, constantemente se descubren nuevos antígenos, por lo que el conocimiento de los posibles complejos antígeno:anticuerpo sigue aumentando. Los antígenos de GR de los diferentes sistemas de grupos sanguíneos son proteínas o glucolípidos, y pueden tener diferentes funciones.

Los diferentes antígenos de GR, dentro y entre los diversos sistemas de grupos sanguíneos, tienen un impacto diferente en la producción de anticuerpos, pero sólo una pequeña proporción de estos antígenos causan incompatibilidades de glóbulos rojos clínicamente relevantes. El antígeno de superficie de GR implicado con mayor frecuencia en la forma grave de EHFRN es el factor Rhesus, descubierto en la década de 1940 en monos Rhesus.

El sistema de grupos sanguíneos Rh es el segundo más importante desde el punto de vista clínico después del sistema ABO. Por lo que sabemos hasta la fecha, el sistema Rh está formado por 55 antígenos heredados de superficie de los cuales los principales son los antígenos D, C, c, E y e que están codificados por dos genes altamente homólogos, RHD y RHCE.

El antígeno más inmunogénico es el antígeno D (RhD). Una persona se considera Rh positivo (RhD+) o Rh negativo (RhD-) en función de la presencia o ausencia del antígeno RhD en la superficie de los GR. Nunca se ha demostrado que exista un antígeno d. Los antígenos se heredan en dos grupos de tres, uno de cada progenitor. Los conjuntos más comunes son CDe(R1), c(d)e(r), y cDE(R2)

Algo menos del 50% de las personas con Rh positivo son homocigotas para D (es decir, han heredado un conjunto de antígenos que contienen D de ambos progenitores). Si el compañero positivo de una mujer Rh negativo es homocigoto, todos sus hijos serán Rh positivos, mientras que si es heterocigoto, el feto será Rh negativo o Rh positivo con la misma probabilidad. Sólo los fetos Rh positivos pueden provocar la inmunización Rh, y la producción de anticuerpos anti-D en las mujeres RhD negativas determina la eritroblastosis fetal en los fetos RhD positivos. El antígeno D ya está presente a partir de la sexta/séptima semana de gestación, y este 0,1 mL de glóbulos rojos fetales D+ pueden aloinmunizar a una madre Rh negativo. La positividad para RhD varía según las etnias: se registra en el 85% de los caucásicos, en el 95% de los africanos subsaharianos y en más del 99,5% de los asiáticos orientales.

El antígeno RhD es el más inmunogénico entre los antígenos del sistema Rh, y el anticuerpo anti-D se correlaciona con el mayor riesgo de mortalidad y morbilidad fetal. Los antígenos Rhesus distintos al RhD, incluidos los c, C, E y e, suelen estar implicados, y pueden producir hemólisis grave. Sin embargo, se sabe que los antígenos de los sistemas de grupos sanguíneos Kell, Duffy, MNS y Kidd también causan formas graves de EHFRN. Comprender las diferentes incompatibilidades de los glóbulos rojos y la producción de anticuerpos que causan la EHFRN es importante para predecir, prevenir, realizar el seguimiento y gestionar los embarazos y neonatos con riesgo de sufrir los efectos de la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido.

La EHFRN se produce cuando el feto o el neonato heredan del padre un antígeno de GR que no está presente en los glóbulos rojos de la madre. El antígeno de GR no propio provoca la producción materna de anticuerpos específicos. Los anticuerpos IgG maternos atraviesan la placenta y llegan al torrente sanguíneo fetal, se unen al antígeno ajeno y provocan hemólisis y posible anemia. La anemia fetal induce una eritropoyesis compensatoria, pero este mecanismo puede ser insuficiente. La compensación de la anemia genera una circulación hiperdinámica en el feto que provoca cardiomegalia e insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática provoca una disminución de los niveles de proteínas y una reducción de la presión oncótica en la circulación, y la insuficiencia cardiaca provoca un aumento de la presión venosa; la combinación de ambos produce edema generalizado y ascitis, lo que se conoce como hidropesía fetal, que tiene una elevada tasa de mortalidad perinatal.

La hemólisis de los glóbulos rojos fetales provoca un aumento de los niveles de bilirrubina. Dado que la bilirrubina atraviesa la placenta, el exceso de bilirrubina se elimina a través de la circulación materna durante el embarazo. Tras el nacimiento, el proceso hemolítico continúa, pero el hígado relativamente inmaduro del neonato no puede conjugar suficientemente el exceso de bilirrubina. Esto puede provocar una hiperbilirrubinemia grave e incluso daños irreversibles en el sistema nervioso central, una afección conocida como kernícterus. Esta afección se caracteriza por el depósito de bilirrubina en los ganglios basales y los núcleos del tronco encefálico, y se correlaciona con morbilidad a largo plazo, como una forma grave de parálisis cerebral atetoide, problemas de audición y discapacidades psicomotoras.